诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
我们距离“三体世界”还有多远？这些“黑科技”正在走向现实…...******
最近，《三体》动画开播。被翻译成不同语言、畅销世界多地的小说《三体》，除了其庞大的设定、对宇宙的恢宏描写以及跌宕起伏的剧情外，最令人着迷的就是作者刘慈欣对未来航天科技的设想。
这些天马行空的“黑科技”，有哪些是正在实现或部分实现的呢？我们一起去看看：
图源：《三体》微博
从“飞刃”到碳纳米技术
在《三体》中，“飞刃”被用来执行代号“古筝行动”的秘密军事行动，这种极细的丝状纳米材料，将叛军船只“审判日”号切割成了条状。
图源：《三体》动画
按原著设定来看，“飞刃”是一种超高强度的纳米材料。
在现实中，最接近其特征的就是具有超高机械强度和低密度的碳纳米管，但它目前还无法做到像三体中“飞刃”一样，横跨运河两端几十个来回那么长。
2022年4月，美国《国家科学院院刊》（PNAS）刊载，中国科学家首次在高压下合成高度有序晶态金刚石结构纳米线。这种金刚石纳米线在长度方向可以无限生长，粗细仅相当于一根头发丝的十万分之一，具有与碳纳米管相当或更高的拉伸强度和极强的柔韧性，想来在实践中运用指日可待。
金刚石纳米线
图源：科普中国
从头盔感应技术到虚拟现实设备
《三体》中不止一次提到了头盔感应技术。
每次进入三体游戏世界，科学家汪淼都需要穿上虚拟现实装备，装备包括一个全视角显示头盔和一套感应服构成的“V装具”。通过记录视网膜特征，感应服可以使玩家从肉体上感觉到游戏中的击打、刀刺和火烧。
图源：《三体艺术插画集》by 山野
按照原著设定，“V装具”就是虚拟现实设备（Virtual Reality，VR）。它和增强现实技术（Augmented Reality，AR）不同，虚拟现实可在虚拟信息里模拟出现实世界。
现今，大部分虚拟现实技术更强调视觉体验，一般是通过电脑屏幕、特殊显示设备或立体显示设备获得的。
与V装具头盔接近的设备便是VR头显。
VR头显
图源：凤凰网
VR头显可将人的对外界的视觉、听觉封闭，引导用户产生一种身在虚拟环境中的感觉。如果要使用VR头显进行游戏，往往还需要配套的手柄或手套用以操控。就目前的实际情况来说，还很难形成一个高逼真的虚拟现实环境，无法拥有三体游戏里那种身临其境的丝滑体验。
从“思维透明”“思想钢印”到脑机接口
《三体》刻画了两种信息感知机制。
其一是思维透明。三体人的信息感知方式是直接发射自己的思维，三体人一开始思考，他的想法别人就能够知道，无法隐藏；
其二是思想钢印。第三位面壁者比尔·希恩斯发现了人类思维做出判断的机制，成功研制出一种设备，通过对神经元网络施加影响，使大脑不经思维就作出判断，相信某个信息为真。
按照原著设定，思维透明和思想钢印，都是对心智这一神秘领域的重新认识。
图源：《三体》动画
而现实中，让机器直接解码神经活动的技术被称为“脑机接口”。
单向脑机接口的情况下，计算机接受大脑传来的命令，或者发送信号到脑，但不能同时发送和接收信号，类似于三体中的思想钢印。
双向脑机接口允许脑和外部设备间的双向信息交换，就像三体人的透明思维，可以感知别人，也无法隐藏自己。
脑机接口已经在医疗领域有了很多应用，脑控智能轮椅、脑控打字机、脑控机械外骨骼、脑控智能假肢等等都是试图绕开已经坏损的神经或者部位，让机器直接解码神经活动。
如何准确地对思维进行解码和编码，是现在脑机接口面临的最大挑战，也是目前无法实现思维钢印，思维透明的根本原因。
脑机接口
图源：网易号“蓝海长青智库 ”
从无穷能源到可控核聚变试验
《三体》世界中的人类社会虽然没有实现罗辑口中的“无穷的能源”，却也是有极度充盈的能源供给支撑起整个地球的无线供电，而这个能源就来自可控核聚变。
图源：《三体设定集》
现实世界中，早在上世纪 50 年代，人类便开始研究用于民用目的的可控核聚变。近几年，“核能新浪潮”抬头，这一“终极能源”的研究更是得到了世界各国的大力推崇。
2022年12月5日，美国科研人员在劳伦斯 · 利弗莫尔国家实验室（LLNL）进行了历史上首次可控核聚变实验。
核聚变是太阳和恒星的能量来源。在这些星体核心的巨大热量和重力下，氢原子核相互碰撞，聚合成更重的氦原子，并在此过程中释放出大量能量。与其他核反应不同，核聚变不会产生放射性废物。核聚变技术有望为人类提供近乎无限的清洁能源，帮助人类摆脱对化石燃料的依赖。
2021年，中国的“人造太阳”全超导托卡马克核聚变实验装置（EAST）便实现了1056秒的长脉冲高参数等离子体运行。依靠该技术，最终建成可控核聚变发电站。
全超导托卡马克核聚变实验装置（EAST）
图源：新华社
把时间拉长，科技和科幻没有分界线。
科技与未来接轨的脚步在不断加速，科幻的无限想象为“黑科技”画出蓝图。期待在未来科学家们通过试验，将《三体》中“飞刃”“思想钢印”“水滴”等表述具象化，展现科技力量！
(审核：张宁 策划：李政葳 统筹：穆子叶 撰文：雷渺鑫)
参考 | 北京科技报、知乎、科普中国、三体社区、海峡卫视、凤凰网
